1.濕法制粒機(jī)理
  首先是粘合劑中的液體將藥物粉末表面潤濕,使粉粒間產(chǎn)生粘著力,然后在液體架橋與外加機(jī)械力的作用下制成一定形狀和大小的顆粒,經(jīng)干燥后^終以固體橋的形式固結(jié)。濕法制粒主要包括制軟材、制濕顆粒、濕顆粒干燥及整粒等過程。
2.影響濕法制粒的因素
  與原輔粒性質(zhì)、粘合劑的選擇、制粒攪切時間、篩網(wǎng)、干燥設(shè)備等因素有關(guān)。
  2.1原輔料性質(zhì)
  2.1.1粉末細(xì)、質(zhì)地疏松,干燥及粘性較差,在水中溶解度小;選用粘性較強(qiáng)的粘合劑,且粘合劑的用量要多些。
  2.1.2在水中溶解度大,原輔料本身粘性較強(qiáng);選用潤濕劑或粘性較小的粘合劑,且粘合劑的用量相對要少些。
  2.1.3對濕敏感,易水解;不能選用水作為粘合劑的溶劑,選用無水乙醇或其它有機(jī)溶媒作粘合劑的溶劑。
  2.1.4對熱敏感,易分解;盡量不選用水作為粘合劑的溶劑,選用定溶度的乙醇作粘合劑的溶劑,以減少顆粒干燥的時間和降低干燥溫度。
  2.1.5對濕、熱穩(wěn)定;選用成本較低的水作為粘合劑的溶劑。
  2.2潤濕劑和粘合劑
  2.2.1潤濕劑(moisteningagents):使物料潤濕以產(chǎn)生足夠強(qiáng)度的粘性以利于制成顆粒的液體。潤濕劑本身無粘性或粘性不強(qiáng),但可潤濕物料并誘發(fā)物料本身的粘性,使之能聚結(jié)成軟材并制成顆粒。如:蒸餾水、乙醇。凡藥物本身有粘性,但遇水能引起變質(zhì)或潤濕后粘性過強(qiáng)以致制粒困難,濕度不均、使干燥困難或制成的顆粒干后變硬,可選用適宜濃度的乙醇作潤濕劑。乙醇濃度視藥物的性質(zhì)和環(huán)境溫度而定,一般為30%-70%或更濃。從一定程度上說,乙醇是一種分散劑,降低顆粒之間的粘性,使粘性過強(qiáng)的物料容易成粒。
  2.2.2粘合劑(adhesives):能使無粘性或粘性較小的物料聚集粘結(jié)成顆?；驂嚎s成型的具粘性的固體粉末或粘稠液體。如聚維酮(PVP)、羥丙甲纖維素(HPMC)、羧甲纖維素鈉(CMC-Na)、糖漿等。
  2.2.2.1聚維酮(PVP):白色或乳白色粉末,無毒,熔點(diǎn)較高,對熱穩(wěn)定150℃變色),化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定,能溶于水和乙醇成為粘稠膠狀液體,為良好的粘合劑。PVP有不同規(guī)格型號,常用PVPK30作粘合劑,其常用濃度為3%-15%。如:PVPK30在阿奇霉素顆粒劑中用作制粒的粘合劑,其濃度為5%。
  2.2.2.2糖漿蔗糖的水溶液,其粘性較強(qiáng),適用于質(zhì)地疏松、彈性較強(qiáng)的植物性藥物及質(zhì)地疏松和易失結(jié)晶水的化學(xué)藥物,常用其50%-70%(g/g)的水溶液。當(dāng)蔗糖濃度高達(dá)70%(g/g)時,在室溫時已是過飽和溶液,只能在熱時使用,否則易析出結(jié)晶。
  2.2.2.3羧甲纖維素鈉(CMC-Na):常用濃度為1%-2%。在藥劑中應(yīng)用^多的是取代度等于0.7的產(chǎn)品,在水中可溶,在有機(jī)溶媒中兒乎不溶,可溶于40%的乙醇液。
  2.2.3粘合劑的選擇
  2.2.3.1粘合劑的選擇與原輔料本身的性質(zhì)、粘合劑的溶媒、混合時間、粘合劑濃度有關(guān):如原料粉末細(xì),質(zhì)地疏松,在水中溶解度小,原料本身粘性差,粘合劑的用量要多些。反之,用量少些。
  2.2.3.2當(dāng)輔料在處方中的用量占80%以上時,在不影響主藥性質(zhì)的前提下,應(yīng)重點(diǎn)考慮輔料的特性來選用粘合劑。如用蔗糖作輔料,其用量達(dá)到80%以上時,就要考慮到“蔗糖遇水粘性變得過強(qiáng)”的特性,選用非水溶媒來溶解粘合劑(只溶于水不溶于有機(jī)溶媒的粘合劑就不適用),降低顆粒之間的粘性,相對增強(qiáng)顆粒內(nèi)部的粘性。如:阿奇霉素顆粒劑處方中蔗糖的比例超過80%,用95%乙醇配制5%PVPK30作粘合劑制粒時的成粒性比用20%乙醇配制5%PVPK30作粘合劑制粒時的效果好,前者一次性成?？蛇_(dá)90%,后者一次性成粒只有50%。這說明同一粘合劑,選用不同溶媒時其粘性和制粒效果也不一樣。  
  2.3制粒攪切時間
  制軟材時攪切時間應(yīng)適度掌握,一般憑經(jīng)驗(yàn)掌握,用手捏緊能成團(tuán)塊而不粘手,手指輕壓又能散裂得開。攪切時間長,粘性過強(qiáng),制粒困難;攪切時間短,粘性不強(qiáng),成粒性不好。
  2.4篩網(wǎng) 
  常用的有尼龍絲、鍍鋅鐵絲、不銹鋼、板塊四種篩網(wǎng)。以尼龍絲篩網(wǎng)為^好,適用于“濕而不太粘但成粒好”的軟材制顆粒。其它篩網(wǎng)易有金屬屑(斷的鐵絲)或斷的不銹鋼絲帶入顆粒,影響產(chǎn)品質(zhì)量。此外,采用搖擺式顆粒機(jī)制濕顆粒時,篩網(wǎng)安裝的松緊程度對顆粒質(zhì)量有較大的影響:如果制粒時篩網(wǎng)安裝的比較松,滾筒往復(fù)轉(zhuǎn)動攪拌揉動時,可增加軟材的粘性、制得的濕顆粒粗而緊。反之,制得的顆粒細(xì)而松。所以在生產(chǎn)中安裝篩網(wǎng)的松緊要適度。
  2.5干燥及干燥設(shè)備
  2.5.1干燥是通過氣化,使?jié)裎锪现兴莩サ倪^程。濕顆粒在干燥過程中應(yīng)注意:濕顆粒應(yīng)盡快干燥、嚴(yán)格控制顆粒的干燥速度、干燥過程中溫度應(yīng)逐漸升高等。
  2.5.2干燥設(shè)備有廂式干燥器、噴霧干燥器、流化床干燥器(也叫沸騰干燥器)等。規(guī)模生產(chǎn)常用的為流化床干燥器,其特點(diǎn)為構(gòu)造簡單,操作方便,顆粒與熱氣流相對運(yùn)動激烈,接觸面積大,干燥速度快,適宜于熱敏性物料。臥式流化床干燥器適用于顆粒劑顆粒的干燥,效果好。
  3.濕法制粒技術(shù)在顆粒劑生產(chǎn)中的應(yīng)用改進(jìn)實(shí)例
  結(jié)合阿莫西林干糖漿改為顆粒劑生產(chǎn)時碰到的技術(shù)問題及改進(jìn)方法舉例說明濕法制粒技術(shù)在顆粒中應(yīng)用改進(jìn)。
  3.1阿莫西林干糖漿生產(chǎn)工藝將原料、粉碎的輔料(主要是蔗糖)混合5分鐘,加入1%CMC-Na漿,制粒180秒,用YK-160型搖擺式顆粒機(jī)過14目不銹鋼篩網(wǎng)制粒,干燥,取14目以下的顆粒。 
  3.2由干糖漿改成顆粒劑遇到的問題
  3.2.1按照干糖漿的生產(chǎn)工藝生產(chǎn),一次性制粒的粒度合格率不到30%,每次要將不合格的顆粒進(jìn)行重新制粒,這樣生產(chǎn)一批需經(jīng)反復(fù)制粒多次才能達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn),既浪費(fèi)工時、能源,增加生產(chǎn)成本;又影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性。
  3.2.2采用濕法制粒混合制軟材后直接用搖擺式顆粒劑制粒時,易堵塞篩網(wǎng)(不銹鋼)。曾采用過制軟材后先經(jīng)沸騰干燥機(jī)干燥2分鐘后再用搖擺式顆粒劑制粒,結(jié)果出現(xiàn)結(jié)團(tuán),硬度大,易擠壓斷篩網(wǎng)。每批生產(chǎn)要更換大量的不銹鋼篩網(wǎng)。
  3.2.3制出顆粒較疏松,硬度不夠,經(jīng)沸騰干燥后出現(xiàn)的細(xì)粉較多。
  3.2.4由于軟材粘性大,采用不銹鋼篩網(wǎng)制粒易出現(xiàn)斷裂現(xiàn)象,導(dǎo)致顆粒中混有斷的不銹鋼絲,每次出現(xiàn)都要停下來進(jìn)行挑選,既浪費(fèi)工時,又存在挑選不干凈帶來的嚴(yán)重后果。改用其它篩網(wǎng)勢在必行。
  3.3濕法制粒技術(shù)的改進(jìn)在原處方不變的前提下進(jìn)行工藝改進(jìn)。
  3.3.1粘合劑的改進(jìn)
  3.3.1.1.本處方中采用1%CMC-Na作粘合劑,由于其只能溶于^高濃度為43%的乙醇溶液,采用提高溶媒乙醇濃度的方法行不通。
  3.3.1.2先加1%CMC-Na,再加適量的乙醇制粒,效果不好。
  3.3.1.3曾采用先加1%CMC-Na,再加糖漿制粒,效果也不好。
  3.3.1.4因本處方中蔗糖的用量較大,遇水濕潤后粘性過強(qiáng),可采用“先加乙醇潤濕分散、再加粘合劑”的方法制粒。即采用“先加乙醇潤濕分散、再加CMC-Na粘合劑、^后加糖漿”進(jìn)行制粒,效果^好。
  3.3.2改用尼龍篩網(wǎng)因尼龍篩網(wǎng)適用于“濕而不太粘但成粒好”的軟材制顆粒,采用“先加乙醇潤濕分散、再加CMC-Na粘合劑、^后加糖漿”進(jìn)行制粒,非常適用于尼龍篩網(wǎng)。解決了使用不銹鋼篩網(wǎng)帶來的顆粒中混有斷的不銹鋼鐵絲的問題。對于改用尼龍篩網(wǎng)后粘性過大不易制粒的物料基本上可采用此法,即采用“先加乙醇潤濕分散、再加粘合劑”的方法制粒來解決。
  3.3.3控制制軟材時攪拌時間通過實(shí)驗(yàn)摸索出了先后加入濕潤劑、粘合劑后的攪拌時間。
  3.4阿莫西林顆粒劑生產(chǎn)工藝通過對濕法制粒技術(shù)的改進(jìn)和生產(chǎn)驗(yàn)證,已總結(jié)出生產(chǎn)阿莫西林顆粒的成熟工藝。 
  3.4.1改進(jìn)后工藝將原料、粉碎的輔料(主要是蔗糖)混合5分鐘,停止攪拌,加入95%乙醇,攪切120秒,加入1%CMC-Na漿至處方量,攪切至60秒,加入糖漿,攪切至120秒,用YK-160型搖擺式顆粒機(jī)過14目尼龍篩網(wǎng)制粒,干燥,取12-60目篩的顆粒。
  3.4.2改進(jìn)后的顆粒劑生產(chǎn)工藝一次性制粒的粒度合格率達(dá)90%以上,較好地解決了成粒難的問題,大大提高了生產(chǎn)效率,且生產(chǎn)出的顆粒較均勻、硬度適宜,取得了較好的效果。
  3.4.3經(jīng)加速試驗(yàn)和留樣觀察,質(zhì)量穩(wěn)定,各項指標(biāo)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。